A edição de 2010 da Copa Libertadores da América será disputada por 40 equipes.

Os clubes San Luis e Guadalajara, do México, foram convidados a retornar a competição a partir das oitavas-de-final para compensar a desistência dos mesmos da edição anterior devido ao conflito causado pelo surgimento da gripe A (H1N1)

Na primeira fase, 12 times se enfrentam em sistema de mata-mata. Os ganhadores avançam à segunda fase. A partir de então, os 32 clubes serão divididos em oito grupos.

Classificam-se para as oitavas-de-final os dois primeiros colocados de cada grupo. Caso haja igualdade de pontos, os critérios de desempate serão os seguintes:

1º Saldo de gols
2º Gols a favor
3º Maior número de gols fora de casa
4º Sorteio

Os clubes Guadalajara e San Luis foram previamente classificados para as oitavas-de-final, o que exclui as duas piores equipes classificadas em segundo lugar entre os grupos. 

Para as oitavas-de-final, o time de melhor campanha entre os primeiros colocados enfrentará o de pior retrospecto entre os que ficaram na segunda posição em seus grupos. O segundo jogará contra o sétimo e assim sucessivamente.

Desde as oitavas-de-final até a semifinal, os gols fora de casa definirão o classificado, caso haja igualdade em pontos e saldo de gols. A disputa por pênaltis é a última forma de desempate.

Caso duas equipes da mesma federação cheguem à semifinal em lados opostos, o cruzamento irá mudar para que elas se enfrentem nessa fase. Se três ou mais equipes do mesmo País sejam semifinalistas, a ordem das chaves serão mantidas.

Na decisão, se, ao final das duas partidas, as equipes empatarem em pontos e saldo de gols será disputada uma prorrogação de 30 minutos. Caso a igualdade persista, o campeão será conhecido nos pênaltis.